、福原長堯を始め垣見一直、熊谷直盛、木村由信・豊統父子などが守備の任に就いていた。これに対し東軍は松平康長、堀尾忠氏、中村忠一、水野勝成、津軽為信らが包囲し対陣していた。関ヶ原本戦が西軍の敗北に終わると、城内には動揺が広まったが、逸早く行動に出たのは三の丸を守備していた肥後人吉城主・相良頼房であった。会津征伐に従軍中三成に東下を阻止された頼房は長堯の指揮下に入り、同じ九州の大名である秋月種長・高橋元種と共に三の丸を守備していた。西軍敗北の報を受け頼房は重臣である犬童頼兄の助言もあり、妹婿の種長及びその弟である元種と相談の上、予てより音信を取っていた井伊直政を通じ家康への内応を密かに連絡した。連絡を受けた直政は家康に報告、家康は直ちに大垣城開城を頼房らに命じるが長堯ら本丸・二の丸に陣取る大名の戦意は高かった。このため頼房・種長・元種の三将は9月17日頃軍議と偽って籠城中の諸将を呼び出し、現れた垣見・熊谷・木村父子を暗殺し二の丸を制圧した。これを知った長堯は本丸で頼房らを迎撃し奮闘したが、包囲軍に属していた西尾光教の説得によって、9月23日城を明け渡して伊勢朝熊山へ蟄居した。家康は長堯を許さず切腹を命じ、長堯は9月28日同地で自刃した。内応した三将は領地を安堵されている。
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伊勢方面では西軍の敗報に接し多くの将が退却している。9月16日には伊勢亀山城が開城し城主であった岡本宗憲が自刃。嫡男・重義も近江水口に送られその地で自刃した。桑名城も同日開城、当初東軍に加担するつもりが西軍の圧力で止む無く西軍へ加担した氏家行広・行継兄弟は山岡景友（道阿弥）に城を明け渡し、後改易された。長島城を包囲していた原長頼は逃走したが捕縛。美濃駒野城に籠城していた池田秀氏や伊賀上野城を占拠していた新庄直頼・新庄直定は城を放棄して退却している。鍋島勝茂は父・鍋島直茂の命で伊勢・美濃国境付近で傍観していたが、西軍敗走の報に接するや直ちに大坂へ退却、その後伏見城に赴き家康に謝罪している。志摩鳥羽城を巡り嫡男・九鬼守隆と合戦した九鬼嘉隆は伊勢答志島へ逃走した。守隆は父の助命を家康に懇願、当初家康は拒否したが加増の内示を受けていた伊勢南部五郡を返上して父の助命嘆願を行った守隆に免じ、助命を許した。しかし助命の報が届く直前に嘉隆は自刃する。嘉隆と共に行動した堀内氏善は紀伊新宮城に籠城したが、城を捨てて逃走している。